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Le système endocannabinoïde : fonctionnement, régulation et terpènes modulateurs

Le système endocannabinoïde est un des systèmes de signalisation les plus complexes du corps humain. Mécanismes, rôles physiologiques, et comment les terpènes le modulent.

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Le système endocannabinoïde (SEC) a été découvert dans les années 1990, initialement en cherchant les mécanismes d'action du THC. Cette découverte a révélé un système de signalisation omniprésent, régulant des fonctions biologiques fondamentales via des lipides signaleurs produits à la demande par les cellules.

Architecture du système endocannabinoïde

Le SEC comprend trois composantes : des récepteurs membranaires, des ligands endogènes (endocannabinoïdes), et des enzymes de biosynthèse et de dégradation.

Les récepteurs

CB1 (récepteur cannabinoïde de type 1). GPCR de la famille des récepteurs couplés aux protéines Gi/o. Exprimé en abondance dans le système nerveux central (cortex préfrontal, hippocampe, ganglions de la base, cervelet, amygdale, tronc cérébral). Présent aussi dans les tissus périphériques (foie, tissu adipeux, voies gastro-intestinales).

Signalisation CB1 : inhibition de l'adénylyl cyclase (réduction du cAMP), ouverture des canaux potassiques rectifiants entrants (hyperpolarisation), fermeture des canaux calciques voltage-dépendants (réduction de la libération de neurotransmetteurs). L'activation CB1 pré-synaptique produit une dépression rétrograde de la transmission synaptique.

CB2 (récepteur cannabinoïde de type 2). GPCR également couplé aux protéines Gi/o, mais avec une signalisation différentielle. Exprimé principalement dans les cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes, cellules NK, mastocytes), la rate, les ganglions lymphatiques, les ostéoblastes et ostéoclastes, et la microglie cérébrale. Expression centrale modeste en conditions basales, mais fortement upregulée en conditions neuro-inflammatoires.

Signalisation CB2 : similaire à CB1 (inhibition AC, modulation des canaux ioniques), mais avec des effets fonctionnels distincts liés à sa localisation cellulaire spécifique.

GPR55. Parfois appelé "récepteur cannabinoïde orphelin" ou "CB3". Couplé aux protéines Gq/G12/G13. Activé par le LPI (lysophosphatidylinositol), certains cannabinoïdes (CBD est antagoniste), et des terpènes à identifier précisément. Son rôle dans la nociception, le métabolisme osseux, et la neuroplasticité est en cours de caractérisation.

Les endocannabinoïdes

Anandamide (AEA, N-arachidonoylethanolamide). Synthétisé à partir du NAPE (N-arachidonoyl phosphatidylethanolamide) par la NAPE-PLD. Agoniste partiel de CB1 et CB2. Aussi activateur de TRPV1. Substrat principal de la FAAH. Concentrations basales nanomolaires dans les tissus. Augmentée par le stress, l'exercice physique, et les inhibiteurs de FAAH.

2-AG (2-arachidonoylglycérol). Synthétisé par la DAGL (diacylglycérol lipase) à partir du DAG. Agoniste complet de CB1 et CB2 (efficacité maximale supérieure à l'AEA). Concentrations 1000x supérieures à l'AEA dans le cerveau. Substrat principal de la MAGL (monoacylglycérol lipase).

Autres endocannabinoïdes mineurs : noladin ether (2-AG éther), virodhamide, N-arachidonoyl-dopamine (NADA, également agoniste TRPV1).

Les enzymes de synthèse et de dégradation

FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Enzyme membranaire (réticulum endoplasmique, membrane plasmique) qui dégrade l'AEA et d'autres N-acylethanolamines. Ses inhibiteurs (CBD, certains terpènes, médicaments en développement comme l'URB597) augmentent les concentrations d'AEA.

MAGL (Monoacylglycerol Lipase). Enzyme cytosolique qui dégrade le 2-AG. Sa distribution est principalement pré-synaptique, cohérente avec le rôle du 2-AG comme signal rétrograde.

NAPE-PLD, DAGL. Enzymes de biosynthèse des endocannabinoïdes. Régulées par le calcium intracellulaire et l'état d'activation neuronale.

Rôles physiologiques du SEC

Le SEC module quasiment tous les systèmes biologiques majeurs via CB1 et CB2 :

Douleur. CB1 central réduit la transmission nociceptive spinale et supraspinale. CB2 périphérique réduit l'inflammation locale et la sensibilisation des nocicepteurs.

Inflammation. CB2 est le principal médiateur anti-inflammatoire du SEC. Son activation réduit la production de cytokines pro-inflammatoires, inhibe la dégranulation des mastocytes, et favorise la résolution de l'inflammation.

Humeur et anxiété. CB1 dans l'amygdale et le cortex préfrontal régule la réactivité émotionnelle et l'extinction de la mémoire de peur. Le SEC participe à l'"anandamide bliss" — l'état de bien-être de fond.

Mémoire. CB1 hippocampique module la plasticité synaptique (LTP/LTD) et la mémoire. La signalisation CB1 est impliquée dans l'oubli actif, un processus adaptatif.

Métabolisme. CB1 hépatique et adipeux régule le métabolisme glucidique et lipidique. Sa suractivation dans l'obésité contribue aux dyslipidémies et à la résistance à l'insuline.

Immunité. CB2 module la différenciation des lymphocytes T et B, la production d'anticorps, et la surveillance immune.

Comment les terpènes modulent le SEC

Les terpènes influencent le SEC via plusieurs mécanismes distincts.

Activation directe de CB2 (BCP). L'agonisme CB2 direct du BCP produit des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires sans activation CB1.

Inhibition de la FAAH (BCP, partiellement). En ralentissant la dégradation de l'AEA, les inhibiteurs de FAAH prolongent et amplifient la signalisation endocannabinoïde naturelle. Le CBD est un inhibiteur de FAAH plus puissant que les terpènes.

Potentialisation membranaire (myrcène). Le myrcène augmente la fluidité membranaire et la perméabilité aux molécules lipophiles, potentialisant indirectement les effets des endocannabinoïdes et des cannabinoïdes exogènes.

Interactions avec les cibles "adjacentes" au SEC (TRPV1, GPR55). Ces cibles fonctionnellement liées au SEC sont également modulées par plusieurs terpènes.

Le tonus endocannabinoïde : concept et implications

Le "tonus endocannabinoïde" désigne le niveau d'activité de fond du SEC, déterminé par les concentrations basales d'endocannabinoïdes et la sensibilité des récepteurs. Ce tonus varie entre individus et peut être influencé par le stress (qui réduit l'AEA), l'exercice (qui augmente l'AEA et le 2-AG), et l'alimentation (les oméga-3 sont précurseurs des endocannabinoïdes).

L'hypothèse de la "déficience endocannabinoïde clinique" (Russo, 2004, 2016) suggère que certaines pathologies impliquent un tonus endocannabinoïde réduit. Si cette hypothèse se confirme, les modulateurs du SEC (y compris certains terpènes) auraient une place dans leur traitement.

Sources

  1. Devane WA, et al. (1992). Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 258(5090), 1946–1949.
  2. Mechoulam R, Ben-Shabat S (1999). From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol. Natural Product Reports, 16(2), 131–143.
  3. Piomelli D (2003). The molecular logic of endocannabinoid signalling. Nature Reviews Neuroscience, 4(11), 873–884.
  4. Cravatt BF, et al. (2001). Supersensitivity to anandamide in mice lacking fatty acid amide hydrolase. PNAS, 98(16), 9371–9376.
  5. Pertwee RG (2008). The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids. British Journal of Pharmacology, 153(2), 199–215.
  6. Russo EB (2016). Clinical endocannabinoid deficiency reconsidered. Cannabis and Cannabinoid Research, 1(1), 154–165.

Pour aller plus loin : Pharmacologie des terpènes : récepteurs et données · Récepteurs CB1 et CB2 sans cannabis · Bêta-caryophyllène et CB2