CB1 et CB2 sans cannabis : comment les terpènes activent les mêmes récepteurs
Les récepteurs CB1 et CB2 ne sont pas des récepteurs au cannabis. Ce sont des récepteurs humains naturels que des dizaines de plantes activent. Mécanismes et terpènes impliqués.
Une idée reçue très répandue : CB1 et CB2 seraient des "récepteurs au cannabis". L'idée que ces récepteurs n'existent que pour se lier au THC ou au CBD. Ce n'est pas le cas, et comprendre pourquoi change tout à la façon dont on pense les alternatives au CBD.
CB1 et CB2 : des récepteurs humains, pas cannabinoides
Le récepteur CB1 a été identifié en 1988 par Allyn Howlett et William Devane. Le récepteur CB2 a été découvert en 1993. Ces découvertes ont été faites en cherchant les cibles biologiques du THC, ce qui a créé l'association dans l'esprit du public entre ces récepteurs et le cannabis.
Mais ces récepteurs existaient bien avant que le cannabis soit utilisé par les humains. Ils font partie du système endocannabinoïde, un système de signalisation cellulaire présent chez tous les vertébrés depuis plusieurs centaines de millions d'années.
Les ligands naturels de ces récepteurs sont des endocannabinoïdes : l'anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycérol (2-AG). Ces molécules sont produites à la demande par les cellules humaines à partir d'acides gras alimentaires. Ce sont elles qui activent CB1 et CB2 en conditions normales.
Le THC et le CBD sont des phytocannabinoïdes qui "imitent" ou "modulent" l'action de ces ligands naturels. Mais ils ne sont pas les seuls. D'autres molécules végétales, notamment des terpènes, interagissent avec ces mêmes récepteurs.
Le récepteur CB1 : où il est et ce qu'il fait
CB1 (récepteur cannabinoïde de type 1) est le récepteur couplé aux protéines G le plus abondant dans le cerveau humain. Sa densité est particulièrement élevée dans :
Le cortex préfrontal (décision, contrôle émotionnel, planification). L'hippocampe (mémoire, apprentissage). Le noyau accumbens (circuit de la récompense). Le cervelet (coordination motrice). Le tronc cérébral (nausées, douleur).
Dans ces régions, CB1 régule la transmission synaptique par rétrocontrôle négatif : quand un neurone est trop actif, il libère des endocannabinoïdes qui se fixent sur CB1 des neurones présynaptiques et réduisent leur activité. C'est un mécanisme de régulation de l'excitabilité neuronale.
Les effets de l'activation CB1 : relaxation, réduction de la perception de la douleur, modification de la mémoire à court terme (à doses élevées), augmentation de l'appétit, réduction des nausées. À très hautes doses (THC), les effets psychoactifs connus.
Quels terpènes interagissent avec CB1
La plupart des terpènes n'activent pas CB1 directement à des concentrations physiologiquement atteignables. Leur interaction avec CB1 est principalement indirecte.
Le myrcène potentialise les effets d'agonistes CB1. Des études ont montré que le myrcène augmente la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux cannabinoïdes, et pourrait moduler indirectement l'activité CB1 via des mécanismes non encore complètement élucidés.
L'ocimène et certains sesquiterpènes ont montré des interactions avec CB1 dans des criblages pharmacologiques, mais à des affinités faibles.
Le phytol (un diterpène présent dans la chlorophylle) a montré une activité agoniste partielle CB1 dans des études in vitro, mais sa biodisponibilité orale est limitée.
En pratique, pour les formulations sublinguales de terpènes à visée de bien-être, l'activation CB1 directe n'est pas un mécanisme dominant. C'est une différence notable avec le CBD.
Le récepteur CB2 : périphérique et anti-inflammatoire
CB2 (récepteur cannabinoïde de type 2) est exprimé principalement dans :
Les cellules immunitaires (macrophages, lymphocytes B et T, cellules NK). La rate, les ganglions lymphatiques. Les ostéoblastes et ostéoclastes (os). Les cellules gliales du système nerveux central (microglie, astrocytes).
CB2 n'est pas le "récepteur psychoactif". Son activation ne produit pas d'effets sur la perception, la mémoire ou l'humeur. Elle produit des effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs, et analgésiques périphériques.
Quand CB2 est activé dans les macrophages, plusieurs voies de signalisation s'enclenchent : inhibition de la voie NF-κB (réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires), activation de la voie PI3K/Akt (survie cellulaire), et mobilisation des cellules immunitaires vers les sites d'inflammation.
Le résultat fonctionnel : moins de TNF-α, moins d'IL-1β, moins d'IL-6. Une réduction de l'inflammation systémique et locale.
Le bêta-caryophyllène : l'agoniste CB2 terpénique
En 2008, Jürg Gertsch et son équipe ont publié dans PNAS la démonstration que le bêta-caryophyllène (BCP) est un agoniste sélectif de CB2. Cette publication a changé la façon dont les chercheurs pensent les terpènes.
Le BCP est présent dans le poivre noir (jusqu'à 35% de l'huile essentielle), le romarin, la cannelle, le girofle, le basilic et le houblon. C'est un terpène alimentaire commun, consommé depuis des millénaires dans des épices du monde entier.
Sa liaison à CB2 est directe et spécifique. Dans les tests de radioligand (compétition avec un ligand marqué), le BCP déplace le ligand de référence avec une Ki de 155 nM pour CB2, et pratiquement aucune affinité pour CB1. Cette sélectivité est précieuse : les effets anti-inflammatoires sans risque de psychoactivité.
Des études in vivo chez l'animal ont confirmé l'activité anti-inflammatoire du BCP. Administré par voie orale ou locale, il réduit les marqueurs d'inflammation dans des modèles de colite, d'arthrite, de douleur neuropathique. Ces effets sont annulés par des antagonistes CB2, confirmant que CB2 est bien la cible.
Le GPR55 : le récepteur endocannabinoïde élargi
GPR55 (G protein-coupled receptor 55) est parfois appelé le "troisième récepteur cannabinoïde", bien que cette désignation soit débattue. Il est activé par certains cannabinoïdes (CBD en est un antagoniste) et par des lipides endogènes comme le LPI (lysophosphatidylinositol).
GPR55 est exprimé dans le cerveau (cortex, striatum, cervelet), les intestins, les surrénales, et les ostéoblastes. Ses fonctions biologiques incluent la régulation de la douleur neuropathique, le métabolisme osseux, et certains aspects de la neuroplasticité.
Certains terpènes interagissent avec GPR55 dans des criblages in vitro. L'huile essentielle de chanvre contient des terpènes actifs sur GPR55, mais leur identification précise est en cours. Des formulations terpéniques ciblant simultanément CB2 et GPR55 ont un profil anti-inflammatoire et neuroprotecteur potentiellement intéressant.
TRPV1 : pas endocannabinoïde mais souvent co-ciblé
Le récepteur TRPV1 n'est pas techniquement un récepteur endocannabinoïde, mais il est fonctionnellement lié au système. L'anandamide l'active. Le CBD l'active transitoirement, puis le désensibilise. Certains terpènes l'activent également.
TRPV1 est un canal ionique présent sur les fibres nociceptives C et Aδ. Il transmet les signaux de douleur thermique et chimique vers la moelle épinière. Sa désensibilisation après activation initiale produit un effet analgésique.
L'eugénol (clou de girofle), le géraniol, et certains terpènes sesquiterpéniques activent TRPV1. Les formulations ciblant CB2 + TRPV1 combinent deux mécanismes anti-inflammatoires et analgésiques distincts.
Pourquoi cibler CB2 sans cannabis est préférable pour certains usages
Le CBD activait CB2 indirectement, en inhibant la FAAH et en augmentant les niveaux d'anandamide. Cette approche indirecte a des limites : la concentration d'anandamide nécessaire pour activer CB2 de façon significative est variable selon les individus et les états physiologiques.
Le bêta-caryophyllène active CB2 directement. L'effet est plus prévisible et moins dépendant du tonus endocannabinoïde de base de l'individu. Pour des usages anti-inflammatoires et analgésiques, cette activation directe peut être plus efficace que l'approche indirecte du CBD.
De plus, l'absence d'interaction significative avec CB1 signifie qu'il n'y a aucun risque de psychoactivité, même théorique. Pour des professionnels de santé ou des sportifs soumis à des contrôles, cette sélectivité est un avantage concret.
FAQ
Peut-on activer CB2 sans aucune plante ? Oui. L'exercice physique augmente les niveaux d'anandamide et de 2-AG, activant CB2 naturellement. Le jeûne intermittent augmente également le tonus endocannabinoïde. Ces approches non pharmacologiques sont complémentaires des formulations terpéniques.
Le système endocannabinoïde peut-il être "déficient" ? L'hypothèse de la "déficience endocannabinoïde clinique" (Clinical Endocannabinoid Deficiency) a été proposée par Ethan Russo. Elle suggère que certaines pathologies (migraine, fibromyalgie, syndrome du côlon irritable) pourraient être liées à un tonus endocannabinoïde insuffisant. Cette hypothèse est intéressante mais manque encore de preuves cliniques solides.
Les récepteurs CB2 sont-ils présents dans le cerveau ? CB2 a longtemps été considéré comme absent du système nerveux central. Des études récentes montrent une expression de CB2 dans la microglie et les astrocytes, et son expression augmente dans des conditions inflammatoires cérébrales. La signification fonctionnelle de cette expression centrale est encore à l'étude.
Sources
- Bakkali F, et al. (2008). Biological effects of essential oils. Food and Chemical Toxicology, 46(2), 446–475.
- Gertsch J, et al. (2008). Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. PNAS, 105(26), 9099–9104.
- Woelk H, Schläfke S (2010). Lavender oil preparation Silexan vs Lorazepam. Phytomedicine, 17(2), 94–99.
- Russo EB (2011). Taming THC: phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology, 163(7), 1344–1364.
- Chandrasekhar K, et al. (2012). Efficacy and safety of Ashwagandha root extract. Indian Journal of Psychological Medicine, 34(3), 255–262.
Pour aller plus loin : Comment les terpènes agissent sur le cerveau · Bêta-caryophyllène et récepteur CB2 · Terpènes botaniques : le guide complet · Système endocannabinoïde et terpènes