Myrcé

GPCR et pharmacologie des terpènes : récepteurs couplés aux protéines G

CB1, CB2, 5-HT1A, adénosine A2A, GPR55 : les GPCR ciblés par les terpènes. Mécanismes de signalisation Gi/Gs/Gq et implications pour les effets biologiques.

7 min read

Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR, G protein-coupled receptors) constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires chez les mammifères, avec plus de 800 membres dans le génome humain. Ils représentent la cible de plus de 30% des médicaments actuels. Plusieurs GPCR sont ciblés par les terpènes botaniques, directement ou indirectement.

Architecture et mécanismes généraux des GPCR

Structure

Les GPCR ont une structure caractéristique : sept domaines transmembranaires (7TM), une extrémité N-terminale extracellulaire et une extrémité C-terminale intracellulaire. Les sept domaines TM forment un "faisceau" dans la membrane lipidique, avec une poche de liaison pour les ligands généralement localisée dans la partie supérieure de ce faisceau (ou à la surface extracellulaire pour les peptides).

Les GPCR les plus pertinents pour les terpènes :

  • Classe A (Rhodopsin-like) : CB1, CB2, 5-HT1A, 5-HT2A, adrénocepteurs α1/α2/β, récepteurs adénosinergiques, GPR55
  • Classe B : récepteurs du glucagon, CRH (moins directement pertinents pour les terpènes)
  • Classe C : récepteurs métabotropiques du glutamate et du GABA (GABAB — les terpènes ciblent GABA-A ionotropique, pas GABAB métabotropique)

Cycle de signalisation GPCR

1. Liaison du ligand : le ligand (terpène, endocannabinoïde, neurotransmetteur) se lie dans la poche de liaison du récepteur, induisant un changement conformationnel.

2. Activation de la protéine G : le récepteur activé agit comme un GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factor) pour la protéine G hétérotrimérique (αβγ). La sous-unité Gα échange son GDP contre un GTP, se dissocie de Gβγ, et les deux peuvent activer des effecteurs.

3. Signalisation via les effecteurs :

Gαi (Inhibitrice) : CB1, CB2 → inhibition de l'adénylyl cyclase → réduction du cAMP → inhibition de la PKA → effets anti-excitateurs

Gαs (Stimulatrice) : adrénocepteurs β, récepteurs adénosinergiques A2A/A2B → activation de l'adénylyl cyclase → augmentation du cAMP → activation de la PKA

Gαq : récepteurs 5-HT2, adrénocepteurs α1 → activation de la PLCβ → production de IP3 et DAG → mobilisation de Ca²⁺ et activation de PKC

4. Désensibilisation : après activation, le GPCR est phosphorylé par des kinases spécifiques (GRKs), ce qui favorise la liaison de la β-arrestine, bloquant la signalisation et initiant l'internalisation du récepteur.

CB1 et CB2 : deux GPCR Gi avec des localisations distinctes

CB1 : GPCR Gi abondant dans le SNC

CB1 est le GPCR le plus abondant dans le cerveau. Sa signalisation via Gαi produit :

  • Inhibition de l'adénylyl cyclase → réduction de la PKA
  • Activation des canaux potassiques rectifiants entrants (GIRK) → hyperpolarisation
  • Inhibition des canaux calciques voltage-dépendants (VDCC) → réduction de la libération de neurotransmetteurs

Cette cascade produit une dépression rétrograde des synapses : quand un neurone postsynaptique est trop actif, il libère des endocannabinoïdes qui se lient sur CB1 des terminaisons présynaptiques et réduisent leur activité. C'est un mécanisme de régulation locale de l'excitabilité neuronale.

Terpènes interagissant avec CB1 : le myrcène potentialise les effets CB1 sans liaison directe documentée à affinité significative. Le phytol (diterpène) a montré une activité agoniste partielle CB1 in vitro.

CB2 : GPCR Gi immunomodulateur

CB2 signalise via Gαi mais dans des types cellulaires très différents de CB1. Dans les macrophages, l'activation CB2 → inhibition de l'adénylyl cyclase → réduction de la PKA → inhibition de la phosphorylation d'IκBα → séquestration de NF-κB → réduction de la transcription des gènes pro-inflammatoires.

CB2 signalise aussi via Gβγ dans certaines cellules → activation de PI3K/Akt → effets de survie cellulaire.

Biais fonctionnel de CB2 : le BCP est un agoniste partiel de CB2 avec un biais fonctionnel vers certaines voies de signalisation. Il est plus efficace pour inhiber l'adénylyl cyclase (voie Gαi) que pour activer la β-arrestine (voie GRK/β-arrestine). Ce biais peut réduire le risque de désensibilisation des récepteurs avec une utilisation répétée.

Récepteurs adénosinergiques : une cible indirecte des terpènes

A2A et A2B : signalisation Gs

Les récepteurs adénosinergiques A2A et A2B signalisent via Gαs → activation de l'adénylyl cyclase → augmentation de cAMP. L'adénosine (purine) s'accumule pendant l'activité neuronale intense et l'inflammation, signalant "fatigue" et "réponse inflammatoire".

Linalol et adénosine : des études in vitro suggèrent que le linalol interagit avec les récepteurs adénosinergiques, possiblement comme agoniste partiel A2A. L'activation A2A dans les cellules immunitaires produit des effets anti-inflammatoires (augmentation de cAMP → réduction de NF-κB). Dans les neurones, A2A contribue à la régulation du sommeil (la caféine, antagoniste A2A, bloque la "pression de sommeil" adénosinergique).

Implications : l'interaction avec A2A pourrait contribuer aux effets anxiolytiques du linalol (via le réseau adénosinergique anti-inflammatoire central) et à ses propriétés facilitant le sommeil (via A2A dans les circuits du sommeil).

GPR55 : le "récepteur orphelin" des cannabinoïdes

GPR55 est un GPCR de classe A qui a été identifié comme récepteur potentiel des cannabinoïdes mais dont la pharmacologie reste controversée. Il signalise via Gα12/13 → activation de RhoA → signalisation cytosquelettique.

Activateurs : LPI (lysophosphatidylinositol), anandamide, certains cannabinoïdes. Antagonistes : CBD.

Expression : striatum, cortex, cervelet, tractus gastro-intestinal, ostéoclastes.

Fonctions suggérées : régulation de la nociception, métabolisme osseux (ostéoclastes), croissance cancéreuse (controverse).

Terpènes et GPR55 : des données de criblage à haut débit suggèrent que certains terpènes sesquiterpéniques interagissent avec GPR55, mais ces données restent préliminaires. GPR55 n'est pas encore une cible thérapeutique établie pour les terpènes.

Signalisation biaisée : agonisme et β-arrestine

Un concept central de la pharmacologie GPCR moderne : le même récepteur peut signaliser via différentes voies (protéine G vs β-arrestine) selon le ligand qui l'active. Ce "biais fonctionnel" permet à différents ligands d'un même récepteur de produire des effets biologiques distincts.

Exemple pour CB2 :

  • L'agoniste de référence CP55940 : activation puissante de Gαi ET recruitment fort de β-arrestine 2
  • Le BCP : activation forte de Gαi, recruitment modéré de β-arrestine 2

Le recrutement de β-arrestine 2 après activation CB2 joue un rôle dans la désensibilisation et l'internalisation du récepteur. Un ligand biaisé vers Gαi (comme le BCP) pourrait maintenir une activation CB2 plus durable sans désensibilisation aussi rapide qu'un agoniste complet.

Ce concept de biais fonctionnel est pertinent pour comprendre pourquoi le BCP, en tant qu'agoniste partiel biaisé, pourrait avoir un profil d'utilisation clinique différent des agonistes CB2 synthétiques complets.

Oligomérisation des GPCR : une complexité supplémentaire

Les GPCR peuvent former des homodimères et hétérodimères fonctionnels. Des hétérodimères CB1-CB2, CB1-adénosinergiques, et CB2-5-HT ont été documentés in vitro.

Ces hétérodimères peuvent avoir des propriétés pharmacologiques différentes de chaque récepteur individuel : seuils d'activation modifiés, profils de signalisation différents, sensibilité à des ligands qui ne se lieraient pas aux récepteurs individuels.

Implications pour les terpènes : dans une formulation combinant des ligands de CB2 (BCP) et de 5-HT3 (limonène), des interactions au niveau des hétérodimères CB2-5-HT dans des types cellulaires co-exprimant ces récepteurs sont théoriquement possibles. Ces interactions de niveau supérieur à la simple addition des effets de chaque terpène sont une dimension encore très peu explorée de la pharmacologie des combinaisons terpéniques.

Sources

  1. Pierce KL, et al. (2002). Seven-transmembrane receptors. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 3(9), 639–650.
  2. Kobilka BK (2007). G protein coupled receptor structure and activation. Biochimica et Biophysica Acta, 1768(4), 794–807.
  3. Rajagopal S, et al. (2010). Teaching old receptors new tricks: biasing seven-transmembrane receptors. Nature Reviews Drug Discovery, 9(5), 373–386.
  4. Pertwee RG, et al. (2010). International Union of Basic and Clinical Pharmacology: nomenclature and classification of cannabinoid receptors. Pharmacological Reviews, 62(4), 588–631.
  5. Ryberg E, et al. (2007). The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. British Journal of Pharmacology, 152(7), 1092–1101.

Pour aller plus loin : Système endocannabinoïde expliqué · Pharmacologie des terpènes · Récepteurs CB1 et CB2 sans cannabis